Come si disattivano gli “interruttori molecolari” che regolano alcune funzioni essenziali delle cellule? Uno studio dell’Istituto Officina dei Materiali del Consiglio nazionale delle ricerche di Trieste (Cnr-Iom) ha ricostruito con risoluzione atomica il meccanismo che porta la proteina RhoA dalla forma attiva a quella inattiva.
Rho GTPasi, gli interruttori delle cellule
Le Rho GTPasi sono proteine che funzionano come interruttori molecolari: alternano uno stato “acceso” e uno “spento”. In questo modo regolano processi come l’organizzazione del citoscheletro, il movimento cellulare e la comunicazione tra le cellule.
Alterazioni di questo sistema di regolazione sono associate a diverse patologie, compresi alcuni tumori e i processi metastatici. Comprendere come le Rho GTPasi si attivano e si disattivano è quindi una sfida importante per la biologia molecolare e la medicina.
Lo studio, coordinato dalle ricercatrici del Cnr-Iom Angela Parise e Alessandra Magistrato, è stato pubblicato sul Journal of the American Chemical Society (JACS).
Il ruolo della glutammina nella proteina RhoA
Grazie a simulazioni computazionali avanzate, che combinano dinamica molecolare classica e metodi quantistici, le ricercatrici hanno osservato il processo chimico che determina il passaggio di RhoA dalla forma attiva a quella inattiva.
“Lo studio ha identificato un meccanismo finora sconosciuto. Durante la reazione, una glutammina – un amminoacido presente nel sito attivo della proteina – cambia temporaneamente struttura, comportandosi come una sorta di navetta che trasferisce protoni e rende possibile la reazione chimica. Al termine del processo, l’ingresso di molecole d’acqua permette alla proteina di ritornare nella configurazione iniziale, pronta per un nuovo ciclo di attività. Questo modello risolve un dibattito aperto da anni sul funzionamento delle Rho GTPasi”.
Angela Parise, prima autrice dello studio (Cnr-Iom)
Un metodo utile alla ricerca biomedica
La ricostruzione passo dopo passo della reazione ha permesso di vedere passaggi che finora erano rimasti invisibili e di proporre un nuovo meccanismo d’azione per queste proteine.
“Per noi è stato particolarmente importante riuscire a ricostruire, passo dopo passo, l’intero meccanismo della reazione. L’integrazione tra simulazioni molecolari avanzate e dati strutturali ci ha permesso di osservare passaggi fondamentali che finora erano rimasti invisibili e di proporre un nuovo meccanismo d’azione di queste proteine. La possibilità di seguire il movimento degli atomi durante la reazione ci ha consentito di comprendere come la proteina riesca a disattivarsi e a tornare pronta per un nuovo ciclo. Si tratta di un approccio che potrà essere applicato anche allo studio di molte altre proteine coinvolte nella regolazione delle funzioni cellulari”.
Alessandra Magistrato, dirigente di ricerca del Cnr-Iom
L’applicazione di simulazioni molecolari avanzate allo studio di proteine e acidi nucleici coinvolti nei processi patologici è uno dei principali ambiti di ricerca del gruppo Cnr-Iom. L’obiettivo è contribuire allo sviluppo di nuove strategie terapeutiche.
Fonte: Cnr
